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Mg²⁺是神經(jīng)系統(tǒng)中一種重要的二價陽離子，廣泛參與神經(jīng)發(fā)育、突觸可塑性以及體內穩(wěn)態(tài)的維持，其胞外濃度約為1 mM。Mg²⁺最為人熟知的功能之一是作為NMDA受體的電壓依賴性阻斷劑。20世紀80年代初， 多倫多大學Macdonald等人發(fā)現(xiàn)NMDA受體的激活不僅依賴于配體（谷氨酸）結合，還表現(xiàn)出“不同尋常”的電壓依賴性門控特性——這一現(xiàn)象在離子型谷氨酸受體家族中為NMDA受體所獨有（圖1A-B）。隨后，法國Nowak和Acher、美國Mayer和Westbrook等人揭示了這一現(xiàn)象背后的機制：Mg²⁺對NMDA受體具有電壓依賴性阻斷作用（圖1C）。在靜息膜電位下，Mg²⁺會結合NMDA受體并阻斷其電流；當膜電位去極化時，這種阻斷作用會被解除。這種雙信號協(xié)同調控機制，使NMDA受體能夠作為突觸可塑性的“coincidence detector”，在突觸前神經(jīng)遞質釋放與突觸后去極化同步發(fā)生時才被激活，進而觸發(fā)Ca²⁺依賴的胞內信號級聯(lián)反應。這一特性奠定了NMDA受體在學習記憶、長時程增強及神經(jīng)發(fā)育中的核心地位。

然而，由于Mg²⁺離子半徑小，冷凍電鏡的分辨率不足以清晰捕捉其結合位點。Mg²⁺在NMDA受體中的具體結合位點及其調控機制，以及Mg²⁺阻斷而Ca²⁺通透的結構基礎，一直未得到全面解析。研究團隊首先利用雙電極電壓鉗技術記錄表達在爪蟾卵母細胞上的NMDA受體并記錄電流-電壓特性曲線。在負電壓下Mg²⁺對GluN1-N2A和GluN1-N2B兩種NMDA受體亞型的阻斷作用具有相似的親和力。然而，在正電壓下，Mg²⁺僅對GluN1-N2B受體的外向電流表現(xiàn)出顯著性的增強作用（圖1D）。這一結果與90年代中期Wang和Paoletti等人在培養(yǎng)的神經(jīng)元和腦片電生理記錄中觀察到的現(xiàn)象一致，即在去極化膜電位下，Mg²⁺顯著增強了NMDA受體介導的外向電流。

圖1. NMDA受體在突觸傳遞中的功能與鎂離子作用機制。

A) 谷氨酸能突觸傳遞的示意圖。B) AMPA和NMDA受體介導的EPSC成分（摘自Hansen et al., 2018）。C) 谷氨酸激活受體的I-V curve（摘自Nowak et al., 1984）。D) 電壓依賴性Mg²⁺對GluN1-N2A和GluN1-N2B亞型的不同作用。

為了進一步明確Mg²⁺調控GluN1-N2B的結構機制，研究團隊純化了人源的GluN1-N2B受體蛋白，并分別解析了在Mg²⁺或在二價離子螯合劑EDTA存在下的高分辨率三維結構。通過結構比較、點突變和電生理功能驗證，研究團隊鑒定出三個不同的Mg²⁺結合位點（圖2A）。具體而言，位點Ⅰ位于GluN1-N2B受體的選擇性過濾器處，天冬酰胺環(huán)的側鏈與Mg²⁺形成配位鍵，介導了電壓依賴性阻斷效應。位點Ⅱ和位點Ⅲ位于GluN2B亞基的N端結構域上的不同口袋。其中，位點Ⅱ由三個酸性殘基組成，當這些殘基同時突變時，GluN2B特異性Mg²⁺增強作用完全消失；而位點Ⅲ與Zn²⁺結合口袋重疊，該位點的突變進一步提高了Mg²⁺的增強作用，證明該位點參與了變構抑制作用（圖2B）。

圖2. Mg²⁺調控NMDA受體門控的分子機制。

A）Mg²⁺結合的人源GluN1-GluN2B受體三維結構。B) Mg²⁺不同作用位點的功能驗證。在負電壓下，位點Ⅰ點突變顯著減弱Mg²⁺的電壓依賴性阻斷效應。在正電壓下，位點Ⅱ位點突變消除了GluN2B特異性的Mg²⁺增強效應；位點Ⅲ位點突變進一步提高Mg²⁺增強作用。

此外，研究團隊通過分子動力學模擬揭示了Mg²⁺和Ca²⁺與NMDA受體殘基相互作用的差異。在三次獨立的模擬中，Mg²⁺始終與天冬酰胺殘基形成穩(wěn)定的相互作用，而Ca²⁺由于范德華力半徑更大，主要與水分子形成配位鍵。這種差異導致Ca²⁺無法像Mg²⁺一樣在天冬酰胺環(huán)形成的空間內緊密結合，從而為NMDA受體中對Mg²⁺阻斷和Ca²⁺通透的選擇性差異提供了新的認識。綜上所述，研究團隊通過整合單顆粒冷凍電鏡、電壓鉗記錄和分子動力學模擬等技術，揭示了Mg²⁺在NMDA受體中的多樣化調控機制，闡明了GluN1-N2B受體通道對胞外Mg²⁺濃度的復雜響應特性(圖3)。這一研究不僅深化了對Mg²⁺在NMDA受體中作用的理解，還為揭示其在突觸可塑性中的關鍵調控機制提供了全方位的見解。

圖3. Mg²⁺作用于GluN1-N2B受體的示意圖。

位點Ⅰ位于TMD區(qū)域內選擇性濾器的頂端，在靜息膜電位下通道被Mg²⁺阻斷。這種阻斷在膜去極化時得到解除，從而允許Ca²⁺流入神經(jīng)元。位點Ⅱ和位點Ⅲ分別位于GluN2B-NTD的兩側，位點Ⅱ參與GluN2B-NTD驅動的變構增強，而位點Ⅲ參與變構抑制作用。

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