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翻譯：吳智明醫(yī)生

審核：廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 王海彬教授

文章所屬：王海彬教授團隊，轉(zhuǎn)發(fā)請標明出處。

鎂離子直接參與許多生物學(xué)機制，如調(diào)節(jié)離子通道、穩(wěn)定 DNA、激活酶、刺激細胞生長和增殖等。近年來，這種堿土金屬在整形外科領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛。鎂基生物陶瓷包括大量含鎂化合物，如氧化物、磷酸鹽和硅酸鹽，這些化合物涉及骨水泥、骨支架或植入物涂層等骨科應(yīng)用。

盡管人類骨骼作為骨骼的重要組成部分具有生理重塑和自我修復(fù)的能力，但是它們無法應(yīng)對“臨界尺寸缺陷”等廣泛缺陷的負面影響。目前，自體移植物，同種異體移植物和異種移植物是包括臨界尺寸缺陷在內(nèi)的骨科疾病最常見的治療方法。盡管這些方法在許多情況下是合理有效的，但它們與某些限制有關(guān)。例如，在脊柱關(guān)節(jié)融合術(shù)等大的缺陷區(qū)域提供足夠的自體移植物是具有挑戰(zhàn)性的。同種異體骨移植在某些手術(shù)中是可選擇的，但是，與自體骨相比，它們與免疫學(xué)問題、低成骨性和高吸收率等其他問題有關(guān)。這些方法的侵入性使得它們?nèi)菀资艿娇赡艿母腥荆懦夂图膊鞑ァＲ浦补?yīng)和手術(shù)程序的高成本是限制其在整形外科應(yīng)用中使用的部分原因。

對骨替代品的巨大需求和上述已有材料的局限性促使科學(xué)家們尋求更可靠的骨替代品，其生物和物理特性可與人類骨骼相媲美。一般來說，最近開發(fā)的人工骨替代品包括金屬、陶瓷、生物和合成聚合物及其復(fù)合材料，而大多數(shù)商業(yè)上可獲得的陶瓷產(chǎn)品是基于一些磷酸鈣(CaP)相，如羥基磷灰石或磷酸三鈣。為應(yīng)付生物材料研究的「重大挑戰(zhàn)」 ，我們確定了三代不同的材料: 生物惰性材料(第一代，例如鈦、氧化鋁、聚乙烯)、生物活性和可生物降解材料(第二代，例如羥基磷灰石或生物活性玻璃) ，以及在分子水平上刺激特定細胞反應(yīng)的材料(第三代，例如肽或蛋白質(zhì)修飾的可降解聚合物)。在骨替代材料中，基于燒結(jié)磷酸鈣的長期穩(wěn)定材料(例如。羥基磷灰石、磷酸三鈣)仍然在廣泛的應(yīng)用中取得了成功。第三代材料可以開辟更新的治療和應(yīng)用的可能性，但它們不意味著取代前幾代材料。基本前提是理想的材料將隨著時間的推移被身體自身的再生生物組織再吸收和替代。吸收過程是由被動溶解和破骨細胞觸發(fā)的，而低溶解度的三級燒結(jié)磷酸鈣通常導(dǎo)致低吸收動力學(xué)，這些材料往往在植入部位停留多年。試圖克服這個問題的一個嘗試是使用質(zhì)子化的磷酸鈣，如砂石或蒙乃石，應(yīng)該由于其較高的溶解度而降解得更快。然而，特別是對于刷石骨水泥，相變往往發(fā)生在體內(nèi)的溶解-再沉淀反應(yīng)，這導(dǎo)致帽相較低的溶解度，從而減緩降解以及骨再生。

目前正在研究磷酸鎂(MgP)材料作為上述磷酸鈣的替代品。其理論基礎(chǔ)是 MgP 在體內(nèi)條件下具有足夠的溶解度，以及 Mg2 + 是羥基磷灰石晶體生長的有效抑制劑，從而抑制體內(nèi)不必要的結(jié)晶。鎂合金的體內(nèi)溶解會產(chǎn)生大量的氫氣和堿性環(huán)境，而磷酸鎂的溶解只導(dǎo)致生物相容性 Mg2 + 和 HPO42-離子的釋放。Ostrowski 等最近的一篇文章綜述了磷酸鎂在骨替代中的應(yīng)用，著重介紹了骨水泥的配方、材料和生物學(xué)特性。本文對含鎂生物陶瓷進行了較全面的綜述，不僅包括 MgO-P2O5二元體系中的水泥配方，還包括 cao-MgO-P2O5三元體系中的磷酸鎂鈣，以及 MgO-SiO2二元體系中的硅酸鎂玻璃。此外，我們強調(diào)這些材料在進一步的應(yīng)用形式中的應(yīng)用，如3D 打印支架和植入涂層，以及藥物和基因傳遞目的。

為了強調(diào)含鎂陶瓷在骨科應(yīng)用中的潛力，首先對鎂在骨代謝中的生理作用進行了深入的了解。鎂離子是哺乳動物體內(nèi)僅次于鈉、鉀和鈣的第四大陽離子，也是第二普遍的細胞內(nèi)陽離子。鎂在哺乳動物細胞中發(fā)揮多種重要作用，包括: 調(diào)節(jié)鈣離子和鈉離子通道，穩(wěn)定 DNA，輔因子和多種酶的催化劑，刺激細胞生長和增殖。

成年人體內(nèi)的鎂平均含量為1000毫摩爾或約24.00克，其中一半以上的鎂存儲在骨骼中，盡管這個數(shù)字隨著年齡的增長而減少。血清中鎂的濃度不同。它通常在0.75和0.95 mmol/L 之間。在細胞內(nèi)，鎂離子主要存在于 Mg-ATPase 復(fù)合物中，與線粒體和細胞外膜結(jié)合，與多種蛋白質(zhì)和酶結(jié)合，存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，甚至存在于細胞核內(nèi)。雖然鎂的濃度不受特定激素的調(diào)節(jié)，而受鈣和鈉的調(diào)節(jié)，但是它受到胃腸道和腎臟的嚴格調(diào)節(jié)。鎂可以從骨骼和肌肉中釋放出來，在缺乏的情況下，這可能是由于減少攝入量或通過噻嗪類利尿劑增加損失。

身體中鎂的缺乏導(dǎo)致許多健康問題。根據(jù)美國食品和營養(yǎng)委員會的建議，鎂的推薦膳食攝入量是成年男性每天420毫克，成年女性每天320毫克。鎂缺乏與骨量低，骨生長減少，骨質(zhì)疏松癥和骨骼脆性增加有關(guān)。人類和大鼠模型的研究表明，鎂缺乏可引起三種現(xiàn)象: 1)血清甲狀旁腺激素(PTH)和骨化三醇(維生素 d 的激素活性形式)水平降低，可能有助于減少骨形成; 2) p 物質(zhì)(一種神經(jīng)肽)增加，從而刺激細胞因子的產(chǎn)生，加強破骨細胞的骨吸收; 3)骨保護素(OPG)減少和核因子 kB 配體受體激活劑(RANKL)增加，有利于骨吸收的增加。相反，在可降解鎂合金周圍觀察到增強的骨再生，這對應(yīng)于額外的 Mg2 + 離子供應(yīng)。因此，一些體外研究明確分析了 Mg2 + 離子對不同骨細胞的作用，以模擬鎂合金降解。這顯示了鎂在骨中的另一個關(guān)鍵作用，這與成骨細胞的粘附和生長有關(guān)。成骨細胞與生物材料表面之間的相互作用被認為主要是由整合素超家族的膜相關(guān)粘附受體介導(dǎo)的，它們是由非共價相關(guān)的 α 和 β 亞基組成的跨膜蛋白。α 亞基的胞外結(jié)構(gòu)域需要與二價陽離子如 Mg2 + 和 Ca2 + 結(jié)合，胞外離子的變化可以修飾整合素與其各自配體的親和力。Yoshizawa 等在 Mg2 + 補充培養(yǎng)基中培養(yǎng)人骨髓基質(zhì)細胞。細胞外間質(zhì)(ECM)礦化增強，x 型膠原蛋白、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其他成骨細胞外間質(zhì)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子均勻表達。在較高濃度 > 20mm 時，Mg2 + 離子似乎具有細胞毒性。Wu 等也觀察到代謝活性的這種濃度依賴性，因為細胞增殖和分化在低水平增加，并在相當高的 Mg2 + 濃度下降。他們進一步認識到 Mg2 + 來源的重要性(氯化鎂溶液 vs 鎂提取物)。

參考文獻：

Nabiyouni M, Brückner T, Zhou H, Gbureck U, Bhaduri SB. Magnesium-based bioceramics in orthopedic applications. Acta Biomater. 2018 Jan 15;66:23-43. doi: 10.1016/j.actbio.2017.11.033. Epub 2017 Dec 2. PMID: 29197578.

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