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生物可降解鎂合金冠狀動脈支架的發展現況

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1977年，Gruntzig完成了世界上首例經皮腔內冠狀動脈成形術(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)，冠心病治療開始進入介入治療的新時代。然而，PTCA后存在急性彈性回縮(acute recoil)、急性血管閉塞等問題，冠狀動脈支架應運而生。植入裸金屬支架(bare metal stent)可在球囊擴張后早期為血管提供支撐，并減少晚期的負性重構，但仍有20%～30%的患者在術后1年內出現支架內再狹窄(in-stent restenosis，ISR)。為降低ISR的發生率，研究者們經在裸金屬支架表面涂布抗內膜增殖的藥物研發出藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)，后者可通過抑制血管平滑肌增殖而降低ISR及靶病變血管血運重建(target lesion revascularization，TLR)的發生率。遺憾的是，臨床研究表明，植入第一代DES后的支架內血栓形成(in-stent thrombosis，IST)發生率明顯高于裸金屬支架。第二代DES使用了生物相容性更高的生物可降解涂層，使得藥物釋放更趨可控，支架安全性提高。但隨著藥物釋放及涂層降解，永久存在的金屬支架梁會導致持續的炎癥反應和內皮功能障礙，影響血管舒縮功能的恢復。

生物可降解支架(bioresorbable scaffold，BRS)可在植入支架后早期為血管壁提供足夠的支撐，同時逐漸釋放抗內膜增殖藥物，減少炎癥反應并抑制血管平滑肌增殖，且會在完成血管修復后完全降解，使血管舒縮功能得到恢復，不妨礙血管重構及血運重建，因此具有廣闊的臨床應用前景。BRS根據支架梁材料可分為可降解聚乳酸(包括聚左旋乳酸、聚右旋乳酸、聚ε-己內酯和聚羥基乙酸及它們的共聚物等)支架和可降解金屬(鎂合金、鐵合金和鋅合金等)支架。

聚合物的力學性能低于金屬材料。為了提高聚乳酸支架的機械支撐力，通常需要增加支架梁的厚度，但此會影響植入效果。近十余年來，作為新一代的生物材料，鎂合金成為國內外研究的熱點。與其他醫用金屬材料相比，鎂合金具有以下優點：①生物安全性高。鎂離子是細胞內陽離子，在機體新陳代謝中發揮著重要作用。②生物可降解性。鎂合金在體液中容易降解。③無磁性，不會干擾CT和MRI檢查。④力學性能優良。鎂合金的彈性模量、拉伸強度和可塑性等力學性能均優于聚合物材料。⑤資源豐富，價格低廉。本文概要介紹目前可降解鎂合金支架的研究數據及其存在的問題和面臨的挑戰。

1 可降解鎂合金支架的動物實驗研究

2003年，Heublein等[10]首先提出可應用鎂合金支架。他們將20枚AZ21鎂合金(含鎂、鋁和1%的稀土元素如鈰、鐠、釹等)支架植入到11頭豬的冠狀動脈內，由此首次證實了鎂合金支架可用作可降解支架的可行性。該研究發現，AZ21鎂合金支架植入到動物血管內后早期會被內膜完全覆蓋，血栓和炎癥反應的發生率均較低，未出現支架斷裂等情況。10～35 d后發現，由于支架植入時損傷了血管，導致發生明顯的內膜增生，動物血管管腔直徑降低了約40%，但在35～56 d后，血管完成正性重構，管腔直徑增大約25%。AZ21鎂合金支架的主要問題是降解速度快，其完整性在植入動物體內35～56d后即消失，完全降解的時間約為98 d。

Biotronik公司改良了鎂合金支架材料，基于WE43鎂合金(含鎂、鋯、釔和稀土元素)研發出新一代可降解裸鎂合金支架AMS。一項研究將12枚AMS和6枚普通金屬支架分別植入到豬冠狀動脈內。第4、第8周時的冠狀動脈造影檢查顯示，植入AMS豬的管腔的最小管徑明顯大于植入普通金屬支架豬。第8周時的組織學分析也發現，植入AMS豬的血管內膜增生程度明顯低于植入普通金屬支架豬。隨訪8周，植入AMS豬組未出現IST、ISR和支架塌陷等嚴重并發癥[11]。該研究表明，AMS的力學性能與不銹鋼支架相似，具有較低的彈性回縮率(<8%)、較高的坍塌壓力(0.08 MPa)和較低的擴張后縮短率。

2004年，Di Mario等將WE43鎂合金支架Lekton Magic植入到33頭豬的冠狀動脈內。第4周時的冠狀動脈造影檢查顯示，鎂合金支架組豬的最小管腔直徑明顯大于對照(植入不銹鋼支架Lekton Motion)組豬(分別為1.49和1.34 mm)。第12周時的冠狀動脈造影檢查還發現，鎂合金支架組豬的最小管腔直徑由1.49 mm增大到1.68 mm(P<0.001)，而對照組豬無此明顯變化(1.33 mm)，表明鎂合金支架可在抑制平滑肌細胞增殖的同時加速血管內皮化。2006年，Waksman等[13]將鎂合金支架Lekton Magic和不銹鋼支架Lekton Motion分別植入到豬冠狀動脈內，并隨訪3個月。結果發現，鎂合金支架在植入豬體內28 d后開始降解，未出現IST、嚴重炎癥反應等并發癥。28 d和3個月時，植入鎂合金支架豬血管的新生內膜面積[分別為(2.44±0.88)和(1.16±0.19)mm2]明顯少于植入不銹鋼支架豬[分別為(5.03±1.5)和(1.72±0.68)mm2，P分別<0.001和<0.02]。與不銹鋼支架相比，鎂合金支架可有效減少血管內膜增生，但降解時間與有效治療時間未趨一致。

Biotronic公司在AMS的基礎上又研發出鎂合金支架DREAMS 1G，后者由鎂合金支架梁、可降解聚乳酸涂層(厚度為1μm)和抗內膜增殖藥物紫杉醇(0.07 μg/mm2)組成，研究顯示其安全、有效，但臨床效果較差。后經優化，Biotronic公司推出了DREAMS 2G。DREAMS 2G的涂層為聚左旋乳酸，抗內膜增殖藥物也由紫杉醇改為雷帕霉素(1.4 μg/mm2)，且支架兩端有不透X線的標志物(鉭)。早期研究顯示，植入豬冠狀動脈內6個月后，相對于植入DREAMS 1G，植入DREAMS 2G后的內皮化過程和抗炎癥反應的表現更好。

上海交通大學研發的JDBM(Mg-Nd-Zn-Zr合金)支架表面為聚乳酸涂層，并含雷帕霉素。冠狀動脈造影檢查證實，JDBM支架植入豬冠狀動脈內后早期的生物相容性和有效性良好;血管內超聲、光學相干斷層成像和離體微型CT的檢查結果均表明，JDBM支架的降解率明顯降低，而此歸因于其聚乳酸涂層。

2 可降解鎂合金支架的臨床研究

在動物體內證實鎂合金支架的安全性和有效性后，研究者們開展了大量的臨床研究，以確認其在人體內的效果[17]。

2007和2009年，Erbel等[11]和Ghimire等[18]分別公布了“PROGRESS-AMS”研究結果。該研究共在歐洲8個臨床中心合計入組了63例簡單血管病變患者，是第一項將可降解金屬支架植入人冠狀動脈內的臨床研究。該研究發現，AMS在植入人體內2個月后完全降解，導致植入后早期管腔徑向支撐力丟失，術后4個月時的晚期管腔損失(late lumen loss，LLL)較大[(1.88±0.49)mm]。

2010年，Biotronic公司開展了一項代號為“BIOSOLVE-Ⅰ”的前瞻性、多中心、非隨機臨床試驗，以評估DREAMS 1G在人體內的安全性和有效性。研究者們將47枚DREAMS 1G植入到46例冠心病患者的冠狀動脈內并進行隨訪。DREAMS 1G有較AMS更好的安全性和有效性。DREAMS 1G的管腔徑向支撐時間為3～6個月，完全降解時間約為9～12個月，植入后1年的TLR率與DES相似，遠低于AMS，且未出現IST、心源性死亡等嚴重心血管不良事件，但支架內LLL仍達0.52 mm，低于AMS，但高于DES[7]。不過，植入后3年時，LLL為(0.32±0.32)mm，較植入后1年時有所改善。隨訪期中未出現TLR或心源性死亡例。

2013年，Biotronik公司又開展了一項代號為“BIOSOLVE-Ⅱ”的前瞻性、多中心、非隨機臨床試驗，共對123例冠心病患者植入123枚DREAMS 2G，以評估DREAMS 2G在人體內的安全性和有效性。DREAMS 2G的管腔徑向支撐時間為3～6個月，完全降解時間約為9個月。植入后的隨訪結果顯示，DREAMS 2G的安全性良好，患者6個月時和12個月時的冠狀動脈造影檢查結果相似，6個月時血管舒縮功能即已恢復正常，LLL和TLR率均低于DREAMS 1G。DREAMS 2G已于2016年6月獲得歐盟CE認證，成為進入市場的第一種藥物洗脫可降解鎂合金支架，商品名為Magmaris。Biotronik公司隨后還開展了代號為“BIOSOLVE-Ⅲ”的臨床試驗。對“BIOSOLVE-Ⅱ”和“BIOSOLVE-Ⅲ”研究數據的合并分析結果證實，Magmaris安全、有效，患者植入后1年時的節段內LLL為(0.25±0.31)mm，支架內LLL為(0.39±0.34)mm。Magmaris的臨床有效時間可望達到24個月，且無IST風險。

此外，目前國內外多家公司、研究機構等也在積極研發可降解鎂合金支架。

3 可降解鎂合金支架面臨的挑戰

可降解鎂合金支架可在植入后早期為靶病變血管管腔提供有效的支撐，在血管修復完成后又會完全消失，從而避免支架對血管的禁錮及刺激作用，有利于血管生理功能的恢復，減少晚期血栓形成和再狹窄等不良事件的發生。

但可降解鎂合金支架現也存在一些嚴重問題：①鎂合金降解速度過快，導致管腔徑向支撐力下降過早，易發生彈性回縮，LLL較DES高。因此，需從材料學入手，對鎂合金組分、支架結構、藥物涂層和生產工藝等進行改進，使之降解速度可控，滿足臨床需求。②鎂合金降解速度不均，植入后1～3個月即會發生局部降解，從而導致支架斷裂、塌陷，易發生再狹窄，對血管壁造成二次傷害。③鎂合金支架降解過程中存在局部炎癥反應加重等問題，可能導致再狹窄發生。

未來可改良鎂合金組分及生產工藝，改善支架的力學性能，使之能夠提供更有效的機械支撐力;提高藥物涂層的穩定性，適度延緩鎂合金支架的降解速度，為血管管腔提供更有效、時間長度更適宜的支撐力;選用更有效的抗內膜增殖藥物，如雷帕霉素、三氧化二砷等，以更有效地抑制內膜增生。

4 結語

自“ABSORB Ⅱ”試驗的長期結果公布以來，BRS在冠狀動脈疾病介入治療中的地位迅速下降，但BRS用于冠狀動脈疾病介入治療仍是未來的必然趨勢。鎂合金具有較為理想的機械和生物學性能，可用作生物可降解血管支架材料。目前，對鎂合金支架的研究已取得重大進展，“BIOSOLVE-Ⅱ”和“BIOSOLVE-Ⅲ”研究也已初步證實了藥物洗脫可降解鎂合金支架的安全性和有效性。然而，迄今有關鎂合金支架的臨床研究僅限于小規模和簡單病變血管，隨訪時間亦較短，其在人體內的長期安全性和有效性仍待大規模臨床隨機、對照研究結果的確認。今后還應積極開展有關生物可降解鎂合金支架的血管內降解行為及其影響因素與代謝產物對局部血管和人體遠期影響的研究，以研發降解速度可控、管腔徑向支撐力持久以及遠期效果更理想的鎂合金支架。

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